Thuốc Beacon Regonix 40mg, Hộp 28 viên

Thành phần

• Regorafenib: 40mg.

Công dụng (Chỉ định)

• Regorafenib được chỉ định để điều trị cho những bệnh nhân ung thư đại trực tràng (colorectal cancer – CRC) di căn trước đó đã được điều trị bằng, hoặc không được coi là ứng cử viên để sử dụng phác đồ hóa trị có dẫn xuất fluoropyrimidin, liệu pháp kháng VEGF, và một liệu pháp kháng EGFR nếu bệnh nhân có tuýp KRAS hoang dã.

Liều dùng

Chế độ liều:

• Liều khuyến cáo là 160mg regorafenib (4 viên Regorafenib, mỗi viên chứa 40mg regorafenib), uống một lần mỗi ngày trong 3 tuần điều trị, sau đó nghỉ điều trị 1 tuần để tạo thành một chu kỳ 4 tuần.
• Bệnh nhân có tình trạng toàn thân (PS) bằng 2 hoặc cao hơn được loại ra khỏi nghiên cứu lâm sàng. Có rất ít dữ liệu trên bệnh nhân có chỉ số PS > 2.

Hiệu chỉnh liều:

• Có thể cần ngừng và / hoặc giảm liều dựa trên an toàn và khả năng dung nạp của từng cá thể. Hiệu chỉnh liều được áp dụng theo từng bậc 40mg (một viên). Liều khuyến cáo hàng ngày thấp nhất là 80mg. Liều dùng hàng ngày tối đa là 160mg.

Thông tin bổ sung về các đối tượng bệnh nhân đặc biệt:

Các bệnh nhân suy gan:

• Không quan sát thấy có sự khác biệt lâm sàng quan trọng về sự phơi nhiễm giữa các bệnh nhân có suy gan nhẹ (Child-Pugh A) hoặc bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh B) so với các bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình.
• Khuyến cáo giám sát chặt chẽ an toàn trên những bệnh nhân này
• Regorafenib không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C) vì Regorafenib chưa được nghiên cứu trong nhóm dân số này.

Bệnh nhân suy thận:

• Trong các nghiên cứu lâm sàng không quan sát thấy có sự khác biệt về tính phơi nhiễm an toàn hoặc hiệu quả giữa các bệnh nhân suy thận nhẹ và bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Các dữ liệu dược động học còn hạn chế cho thấy không có sự khác biệt trong sự phơi nhiễm ở những bệnh nhân suy thận trung bình. Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. Không có dữ liệu lâm sàng cho các bệnh nhân suy thận nặng.

Người già:

• Trong các nghiên cứu lâm sàng, khong có sự khác nhau đáng kể trong phơi nhiễm, tính an toàn hoặc hiệu quả được quan sát giữa bệnh nhân già (tuổi >65) và bệnh nhân trẻ, Có rất ít thông tin ở bệnh nhân trên 75 tuổi.

Trẻ em:

• Không dùng Regorafenib ở bệnh nhi trong chỉ định ung thư đại trực tràng.

Cách dùng

• Regorafenib nên được uống cùng thời điểm mỗi ngày. Các viên thuốc phải được nuốt nguyên viên với nước sau một bữa ăn nhẹ. Nếu quên một liều Regorafenib, sau đó nên uống lại trong cùng một ngày ngay sau khi bệnh nhân nhớ ra.
• Bệnh nhân không nên dùng hai liều trong cùng một ngày để bù đắp cho liều đã quên.
• Nên tiếp tục điều trị khi vẫn thay có lợi ích hoặc cho đến khi xảy ra độc tính không thể chấp nhận được.

Quá liều

• Liều cao nhất của Regorafenib được nghiên cứu trên lâm sàng sảng là 220mg mỗi ngày. Phản ứng có hại của thuốc thường gặp nhất ở liều này là các biến cố trên da, mất giọng, tiêu chảy, viêm niêm mạc, khô miệng, chán ăn, tăng huyết áp, và mệt mỏi.
• Không có thuốc giải độc đặc hiệu để điều trị quá liều Regorafenib. Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, nên ngừng Regorafenib ngay lập tức, với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất được áp dụng bởi một chuyên gia y tế, và bệnh nhân cần được theo dõi cho đến khi ổn định lâm sàng.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

• Bệnh nhân quá mẫn với hoạt chất và bất kỳ thành phần tá được nào trong công thức thuốc.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

• Phản ứng có hại của thuốc thường gặp nhất (> 30%) ở bệnh nhân dùng Regorafenib là suy nhược/ mệt mỏi, phản ứng da chân-tay, tiêu chảy, giảm sự thèm ăn và giảm lượng thức ăn, tăng, huyết áp, mất giọng và nhiễm trùng.
• Các phản ứng có hại của thuốc nghiêm trọng nhất ở những bệnh nhân dùng Regorafenib là tổn thương gan nặng, xuất huyết và thủng đường tiêu hóa.
• Một số ca tử vong đã được báo cáo

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Hướng dẫn cách xử trí ADR:

• Các tai biến trên (trừ tụt đường huyết) thường xảy ra trong giai đoạn đầu khi thăm dò liều và thường giảm, rối mất đi trong quá trình điều trị. Trường hợp nặng, phải ngừng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

Chất ức chế/cảm ứng CYP3A4:

• Số liệu in vitro chi ra rằng regorafenib dược chuyển hóa bởi cytochrome CYP3A4 và uridine diphosphate glucuronosyl transferase UGTIA9.
• Dùng ketoconazole (400mg trong 18 ngày), một chất ức chế CYP3A4 mạnh. với một liều duy nhất regorafenib (160mg vào ngày 5) din đến sự gia tăng phơi nhiễm regorafenib trung bình (AUC) khoảng 33%. và giảm sự phơi nhiễm của các chất chuyển hóa có hoạt tính, M-2 (N-oxit) và M-5 (N-oxide và N-desmethyl) trung bình khoảng 90%. Cần tránh sử dụng đồng thời thuốc ức chế mạnh hoạt tính CYP3A4 (ví dụ như clarithromycin. nước ép bưởi, itraconazole, ketoeonazole, posaconazole, telithromycin và Yoriconazole) vì ảnh hưởng của chủng trên sự phơi nhiễm với trạng thái ổn định của regorafenib và 1 chất chuyển hóa của nó (M-2 và M -5) chưa được nghiên cứu.
• Dùng rifampin (600mg trong 9 ngày), một chất cảm ứng CYP3A4 mạnh, với một liều duy nhất regorafenib (160mg vào ngày 7) dẫn đến làm giảm AUC của regorafenib trung bình khoảng 50%, tăng 3 đến 4 lần phơi nhiễm trung bình của chất chuyển hóa có hoạt tính M-5, và không thay đổi phơi nhiễm của chất chuyển hóa có hoạt tính M-2. Các chất cảm ứng mạnh hoạt tính CYP3A4 khác (ví dụ như phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) cũng có thể làm tăng chuyển hóa regorafenib. Do sự giảm nồng độ trong huyết tương của regorafenib có thể dẫn đến giảm hiệu quả. Cần tránh sử dụng các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 hoặc nên xem xét lựa chọn một thuốc thay thế khi dùng đồng thời, không có hoặc rất ít có khả năng cảm ứng CYP3A4.

Cơ chất UGT1A1 và UGTIA9:

• Số liệu in vitro cho thấy regorafenib cũng như các chất chuyển hóa hoạt động của nó M-2 ức chế glucoronin héa trung gian bởi uridine transferases glucuronosyl diphosphate UGTIA1 và UGT1A9 trong khi M-5 chỉ ức chế UGT1A1 ở nồng độ đạt được trong cơ thể ở trạng thái ổn định.
• Dùng regorafenib với một khoảng nghỉ dài 5 ngày trước khi dùng irinotecan làm tăng khoảng 44% AUC trung bình của SN-38, một cơ chất của UGTIA1 và là một chất chuyển hóa có hoạt tính của irinotecan. Cũng quan sát thấy có sự gia tăng phơi nhiễm trung bình AUC với irinotecan khoảng 28%.
• Điều này cho thấy rằng việc sử dụng đồng thời regorafenib có thể làm tăng phơi nhiễm hệ thống với các Cơ chất của UGTIA1 và UGT1A9.

Cơ chất BCRP (Breast cancer resistance protein : protein kháng ung thư vú) và P-glycoprotein:

• Dữ liệu in vitro cho thấy rằng regorafenib là một chất ức chế ~BCRP và P-glycoprotein. Điều trị đồng thời regorafenib có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của cơ chất của BCRP, như methotrexate, hoặc các cơ chất của P-glycoprotein, như digoxin.

Cơ chất chọn lọc của các phân nhóm CYP:

• Dữ liệu in vitro cho thấy rằng regorafenib là một chất ức chế cạnh tranh của các cytochrome CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 ở nồng độ đạt được in vivo ở trạng thái ổn định (nồng độ đỉnh trong huyết tương là 8,1 micromolar). Tiềm năng ức chế in vitro đối với CYP3A4 và CYP2C19 ít rõ ràng hơn.
• Một nghiên cứu lâm sàng thăm dò cơ chất đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả của 14 ngày dùng regorafenib với liều 160 mg trên được động học các cơ chất của CYP2C8 (rosiglitazone), CYP2C9 (S-warfarin), CYP2C19 (omeprazole) và CYP3A4 (midazolam). Dữ liệu dược động học cho thấy rangregorafenib có thể được dùng đồng thời với các chất nền CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, và CYP2C19 mà không có tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng.

Kháng sinh:

• Phân tích nồng độ- thời gian cho thấy Regorafenib và các chất chuyển hóa của nó có thể trải qua tuần hoàn gan-ruột. Việc sử dụng đồng thời với kháng sinh mà có ảnh hưởng đến thần kinh thực vật đường tiêu hóa có thể gây cản trở cho tuần hoàn gan-ruột của Regorafenib và có thể dẫn đến giảm sự phơi nhiễm của regorafenib. Ý nghĩa lâm sàng của những tương tác tiềm tàng này là không rõ, nhưng có thể làm giảm hiệu quả của regorafenib.

Các thuốc gắn acid mật:

• Regoratenib, M-2 và M-S có khả năng trải qua tuần hoàn ruột-gan. Các thuốc gắn acid mật như cholestyramin và cholestagel có thể tương tác với regorafenib bằng cách hình thành phức hợp không hòa tan có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu (hoặc tái hấp thu). Vì vậy, dẫn đến khả năng giảm sự phơi nhiễm. Ý nghĩa lâm sàng của những tương tác tiềm tàng này là không rõ, nhưng có thể dẫn đến giảm hiệu quả của regoratenib.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Các tác dụng trên gan:

• Những bất thường về xét nghiệm chức năng gan (alanine aminotransferase -ALT, aspartate aminetransferase -AST và bilirubin) thường được quan sát ở những bệnh nhân được điều trị với Regorafenib. Những bất thường nghiêm trọng về các xét nghiệm chức năng gan (mức độ 3 đến 4) và rối loạn chức năng gan với các biểu hiện lâm sàng (bao gồm cả tử vong) đã được báo cáo trên một tỷ lệ nhỏ các bệnh nhân.
• Khuyến cáo thực hiện xét nghiệm chức năng gan (ALT. AST và bilirubin) trước khi bắt đầu điều trị Regorafenib và giám sát chặt chế (ít nhất 2 tuần/lần) trong vòng 2 tháng đầu điều trị. Sau đó, nên tiếp tục giám sát định kỳ ít nhất là hàng tháng và khi có chỉ định lâm sàng.
• Regorafenib là một chất ức chế men uridine diphosphate glucuronosyl transferase UGTIA1. Tăng bilirubin gián tiếp (không liên hợp) nhẹ có thể xảy ra ở các bệnh nhân bị hội chứng Gilbert.
• Đối với những bệnh nhân có xét nghiệm chức năng gan xấu đi có thể do điều trị bằng Regorafenib (ví dụ khi không có nguyên nhân nào khác rõ ràng như tắc mật sau gan hoặc tiến triển của bệnh). Cần tuân thủ việc điều chỉnh liều và những lời khuyên về giám sát trong.
• Cần giám sát chặt chẽ về an toàn chung trên các bệnh nhân có suy gan nhẹ hoặc trung bình. Regorafenib không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C) vì Regorafenib chưa được nghiên cứu trong nhóm dân số này và sự phơi nhiễm có thể bị tăng lên ở những bệnh nhân này.

Bệnh nhân có khối u đột biến KRAS:

• Ở những bệnh nhân có khối u đột biến KRAS. thời gian sóng bệnh không tiến triển (PES) được ghi nhận có cải thiện đáng kể và hiệu qua trên sống còn toàn bộ (QS) đã được ghi nhận là thấp hơn về mặt số lượng. Do độc tính liên quan đến điều trị là đáng kể. các bác sĩ nên đánh giá một cách cẩn thận lợi ích và rủi ro khi kê toa regorafenib ở bệnh nhân có khối u đột biến KRAS.

Xuất huyết:

• Regorafenib có liên quan đến tăng tần suất các biến cố chảy máu, đôi khi gây tử vong. Cần giảm sát số lượng các tế bào máu và các thông số đông máu trên những bệnh nhân có yếu tế nguy cơ chảy máu, và trên những bệnh nhân điều trị với các chất chống đông (như warfarin) hoặc dùng các sản phẩm điều trị đồng thời khác làm tăng nguy cơ chảy máu. Trong các trường hợp chảy máu cẩn can thiệp y tế khẩn cấp, nên cân nhắc ngừng hẳn Regorafenib.

Thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim:

• Regorafenib có liên quan với sự gia tăng tần suất mắc mới bệnh tìm thiêu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim. Bệnh nhân đau thất ngực không ổn định hoặc cơn đau thắt ngực mới khởi phát (trong vòng 3 tháng bắt đầu điều trị Regorafenib), nhồi máu cơ tim gần đây (trong vòng 6 thắng bắt đâu điều trị Regorafenib) và bệnh nhân có phân độ suy tim NYHA IL hoặc cao hơn bị loại khỏi nghiên cứu lâm sàng,
• Bệnh nhân có tiền sử bệnh tim thiếu máu cục bộ cần được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của bệnh tim thiếu máu cục bộ. Ở những bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ và/hoặc nhồi máu cơ tim tiến triển được khuyến cáo sử dụng ngắt quãng Regorafenib cho đến khi bệnh được giải quyết. Quyết định tải điều trị Regorafenib phải dựa trên xem xét cẩn thận những lợi ích và rủi ro tiềm tàng của từng bệnh nhân. Nên chấm dứt điều trị Regorafenib nếu không có hướng giải quyết.

Hội chứng bệnh lý chất trắng não có hồi phục (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome):

• Hội chứng bệnh lý chất trắng não có hồi phục (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome -RPLS) đã được báo cáo có liên quan với việc điều trị Regorafenib. Các dấu hiệu và triệu chứng của RPLS bao gồm co giật, đau đầu, tình trạng rối loạn tâm thân, rối loạn thị giác hoặc mù vỏ não, có hoặc không có kèm theo tăng huyết áp. Chẩn đoán xác định RPLS cần chụp ảnh não. Ở những bệnh nhân xuất hiện RPLS, ngừng sử dụng Regorafenib, cùng với kiểm soát tăng huyết áp và điều trị hỗ trợ các triệu chứng khác. Chưa rõ tính an toàn của việc bắt đầu sử dụng lại liệu pháp Regorafenib ở những bệnh nhân trước đó trải qua RPLS.

Thủng và rò đường tiêu hóa:

• Thủng và rò đường tiêu hóa đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị với Regorafenib. Những sự cố này cũng được biết là các biến chứng thường gặp liên quan đến bệnh ở những bệnh nhân có khối u ác tính trong ổ bụng. Cần ngừng Regorafenib ở những bệnh nhân bị thủng hoặc có lỗ rò đường tiêu hóa. Chưa biết về tính an toàn của việc bắt đầu sử dụng lại Regorafenib sau khi bị thủng hoặc rò đường tiêu hóa.

Tăng huyết áp động mạch:

• Regorafenib có liên quan với tăng, tần suất mắc tăng huyết áp động mạch. Cần kiểm soát huyết áp trước khi bắt đầu điều trị với Regorafenib. Khuyến cáo theo dõi huyết áp và điều trị tăng huyết áp theo hướng dẫn điều trị chuẩn. Trong trường hợp tăng huyết áp nặng hay kéo dài cho đủ đã điều trị đầy đủ, nên tạm ngừng Regorafenib và/hoặc giảm liều theo quyết định của bác sĩ điều trị. Trong trường hợp của tăng huyết áp kịch phát, nên ngừng sử dụng Regorafenib.

Các biến chứng trên việc làm lành vết thương:

• Không có nghiên cứu chính thức được thực hiện về tác dụng của Regorafenib trên việc làm lành vết thương. Tuy nhiên do các sản phẩm điều trị có đặc tính chống tạo mạch có thể ức chế hoặc ảnh hưởng đến sự làm lành vết thương, khuyến cáo tạm thời ngừng Regorafenib vì lý do thận trọng ở những bệnh nhân phải có phẫu thuật lớn. Kinh nghiệm lam sang về thời gian bắt đầu lại điều trị sau can thiệp phẫu thuật lớn còn hạn chế. Vì vậy, quyết định tiếp tục điều trị Regorafenib sau một can thiệp phẫu thuật lớn cần phải dựa trên đánh giá lâm sàng về tình trạng lành của vết thương.

Độc tính trên da:

• Phản ứng da lòng bàn tay- bàn chân (HFSR / palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome) và phát ban là các phản ứng có hại trên da thường gặp nhất của Regorafenib. Các biện pháp phòng ngừa HFSR bao gồm điều trị các vết chai và sử dụng đệm giày và găng tay để ngăn chặn áp lực ấn mạnh lên gan bàn chân và lòng bàn tay. Điều trị HFSR có thể bao gồm việc sử dụng các loại kem có tác dụng tiêu sừng (ví dụ như kem có urê, salicylic acid hoặc alpha hydroxyl acid-được bôi một cách vừa đủ chỉ trên các khu vực bị ảnh hưởng) và các loại kem dưỡng ẩm (được bôi rộng) để làm giảm triệu chứng. Giảm liều và / hoặc ngừng tạm thời Regorafenib hoặc trong các trường hợp nặng hay kéo dài, cần cân nhắc ngừng lâu dài Regorafenib.

Các bất thường về xét nghiệm sinh hóa và chuyển hóa:

• Regorafenib có liên quan đến tăng tần suất có bất thường về điện giải (bao gồm hạ phosphate máu, hạ calci máu, hạ natri máu và hạ kali máu) và các bất thường về chuyển hóa (bao gồm cả tăng hoóc môn kích thích tuyến giáp, lipase và amylase). Những bất thường nói chung là từ nhẹ đến trung bình. không liên quan đến biểu hiện lâm sàng. và thường không cần tạm ngừng thuốc hoặc giảm liều. Khuyến cáo cần giám sát các thông số sinh hóa và chuyển hóa trong quá trình điều trị Regorafenib và áp dụng các biện pháp điều trị thay thế phù hợp với các hướng dẫn thực hành lâm sàng nếu cần. Tạm ngừng hoặc giảm liều hoặc ngưng vĩnh viễn Regorafenib cần được xem xét trong trường hợp bất thường đáng kể kéo dài hoặc tái phát.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

• Phụ nữ mang thai: Không có dữ liệu về việc sử dụng của regorafenib ở phụ nữ mang thai. Dựa trên cơ chế tác dụng, regorafenib bị nghi ngờ gây ra tổn hại cho thai khi dùng trong thời gian mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy có độc tính trên sinh sản. Không nên sử dụng Regorafenib trong thời kỳ mang thai, trừ khi rõ ràng là cần thiết và sau khi xem xét cẩn thận những lợi ích cho mẹ và nguy cơ cho thai nhi.
• Phụ nữ cho con bú: Chưa biết liệu regorafenib/chất chuyển hóa có được bài tiết trong sữa mẹ hay không. Ở chuột, regorafenib/chất chuyển hóa được bài tiết qua sữa. Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ bú mẹ. Regorafenib có thể gây hại cho sự tăng trưởng và phát triển của trẻ em. Phải ngừng cho con bú trong thời gian điều trị với Regorafenib.
• Khả năng sinh sản: Không có dữ liệu về tác dụng của Regorafenib trên khả năng sinh sản ở người. Kết quả nghiên cứu trên động vật cho thấy regorafenib có thể làm giảm khả năng sinh sản của động vật đực và cái.

Người lái xe và vận hành máy móc

• Không có nghiên cứu về những ảnh hưởng của Regorafenib trên khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc. Nếu bệnh nhân có các triệu chứng ảnh hướng đến khả năng tập trung và phản ứng khi điều trị với Regorafenib, họ không được lái xe hay vận hành máy móc cho đến khi các ảnh hưởng giảm bớt.

Bảo quản

• Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.